病理學、分子生物學和藥物開發(fā)的創(chuàng)新已經使HER2陽性乳腺癌(BC)這一具有侵襲性的亞型成為一種具有令人印象深刻的結果的亞型。HER2的擴增或過表達與BC中極低的存活率相關的發(fā)現(xiàn)最終導致了針對HER2的單克隆抗體(mAb)曲妥珠單抗的開發(fā)。

到目前為止，三陰性和HER2過表達疾病被廣泛認為是非常具有侵襲性的BC組織學，預后不良。晚期BC被認為是不可治愈的，治療純粹是姑息性的。然而，新的和新穎的治療策略已經導致生存結果的顯著改善。目前，HER2的存活率超過90%+用化療和雙抗體療法治療早期乳腺癌(EBC)。超過一半的轉移性HER2患者被重新診斷，這進一步證明了大多數(shù)患有早期疾病的患者被治愈。

圖1  HER2作為乳腺癌生物標志物和治療靶點的研究進展

HER2靶向耐藥的機制

對抗HER2治療的耐藥性可能通過多種機制產生，其中一些機制似乎是不同藥物共有的。曲妥珠單抗治療失敗的一個常見原因是對HER受體家族的不完整抑制，這可以通過雙重HER2靶向治療或具有有效載荷的ADC來克服，即使HER2表達較低也具有活性。

圖2描述了HER2靶向耐藥的選擇機制。a導致下游信號通路激活的HER受體家族的突變和/或改變。(1)突變HER2導致P13K-AKT和RAS-MAPK通路激活。(2)同現(xiàn)突變HER2和HER3導致PI3K-AKT通路激活。b過表達p95的細胞中HER2胞外結構域的缺失HER2受體。由于粘蛋白4 (MUC4)和CD44聚合透明質酸復合物的過度表達，掩蓋了HER2上的曲妥珠單抗結合位點。p95HER2過度表達。(4) MUC4過度表達和CD44聚合透明質酸復合物。c代償途徑的激活。(HER2突變促進MEK-ERK信號傳導，激活CDK2激酶。(6)PIK3CA突變導致P13K–AKT通路激活。(7)細胞周期蛋白D1基因過度表達導致對抗HER2治療的抗性。d腫瘤中HER2受體的異源表達導致對HER2靶向治療的敏感性降低，這些治療依賴于HER2的過表達。

其他潛在的耐藥機制

最近已經闡明了抗HER2治療抗性的幾種其他機制。一項模擬HER2耐藥性的研究+pik 3c a-突變體BC使用兩種患者來源的異種移植物，一種對紫杉醇和T-DM1有抗性，另一種對T-DM1和pertuzumab不敏感，證明肺泡上皮細胞和成纖維網狀細胞以及淋巴管內皮透明質酸受體1陽性(Lyve1+)巨噬細胞可能是治療抗性的假定驅動因素。這些有趣的發(fā)現(xiàn)需要進一步的研究來比較抗HER2治療試驗的轉錄組和外顯子組數(shù)據(jù)。

在一項研究中，發(fā)現(xiàn)三種新標記RAC1、CDK12和VTCN1與對拉帕替尼、奈拉替尼和圖卡替尼的反應相關，該研究使用115-癌細胞系組來比較TKI抗增殖作用，以鑒定TKI反應的新標記和/或抗性標記.

HER2陽性BC的新療法

癌癥不斷變化的面貌及其逃避現(xiàn)有療法的能力強調了基于現(xiàn)有和/或新平臺持續(xù)開發(fā)治療方法以及發(fā)現(xiàn)耐藥腫瘤中新的弱點的需要。已經研究了靶向選擇性HER2結構域或其他HER家族成員的抗體，目的是實現(xiàn)更完整的HER2阻斷并抑制對下游信號通路的影響。攜帶不同有效載荷以避免對現(xiàn)有療法的交叉耐藥性的新型ADC或抵消脫靶毒性的新型接頭也在積極開發(fā)中。

HER2–her 3二聚化的破壞對于her 2驅動的信號傳導是重要的，并且被pertuzumab有效地靶向。

ADC已經成功地將細胞毒素和HER2抗體的抗腫瘤特性結合到一個單一的藥理學實體中，該實體具有比其各部分的總和更大的功效

鑒于T-DM1和T-DXd的成功，現(xiàn)在有十幾種HER2靶向ADC正在臨床開發(fā)中，目的是提高治療指數(shù)和療效。這些ADC在細胞毒性有效載荷、DAR、接頭或靶向HER2表位方面不同于已批準的藥物。

多項評估地西他單抗韋多汀的臨床試驗正在實體瘤中進行，包括MBC和胃癌。迪西他單抗vedotin已經獲得中國監(jiān)管機構批準用于治療HER2陽性胃癌和尿路上皮癌。

DZD1516被設計為口服、可逆和選擇性HER2激酶，具有完整的血腦屏障通透性。它證明了異種移植小鼠模型中的腫瘤退化，包括皮下、腦轉移和軟腦膜轉移模型。

抗體生物學和工程學的進步已經導致了雙特異性抗體的發(fā)展，所述雙特異性抗體包含針對兩種獨立抗原的兩個結合位點，或者相反，可以靶向同一抗原上的兩個獨立表位

利用免疫系統(tǒng)

圖3 針對HER2陽性MBC的免疫策略

a， 免疫刺激抗體偶聯(lián)物(ISAC)。(1) ISAC結合同源腫瘤相關抗原(TAA)。(2)髓樣抗原呈遞細胞(APC)對腫瘤細胞的Fc受體依賴性吞噬作用。(3) Toll樣受體(TLR)介導的骨髓細胞的活化導致趨化因子和/或細胞因子分泌和增強的抗原呈遞。(4)通過骨髓細胞上的主要組織相容性復合體(MHC)-腫瘤肽的表達和活化T細胞的擴增來引發(fā)T細胞。(5)趨化因子吸引免疫效應細胞。髓樣APC吞噬作用增強。活化的T細胞遷移至腫瘤并殺死腫瘤細胞。b，嵌合抗原受體–巨噬細胞(CAR-M)。(1)CAR-M靶向表達抗原的腫瘤細胞導致其活化。(2)CAR-M對腫瘤細胞的吞噬作用。(3) CAR-M激活腫瘤微環(huán)境(TME)并引發(fā)T細胞。(4)致敏的T細胞誘導抗腫瘤免疫反應。c輻射加檢查點抑制劑。(1)暴露于輻射導致腫瘤細胞釋放趨化因子。(2)由趨化因子吸引的表達CXC趨化因子受體6型(CXCR6)的T細胞向腫瘤的遷移。(3)加入抗CTLA4抗體有助于中和CTLA4介導的T細胞活化抑制?；罨腡細胞導致腫瘤細胞溶解。d，(1) HER2工程化的毒素體(ETB)結合HER2受體，隨后是(2)強制內化，(3)細胞內自我路由和(4)核糖體失活。

BC中免疫治療的低活性歸因于化療后的免疫抑制TME，可能是由于轉移性腫瘤上MHC類分子的丟失導致靶向BC特異性抗原的T細胞庫克隆的恢復減少或延遲。新的雙特異性抗體(BsAb)形式可以通過同時結合腫瘤特異性抗原和免疫細胞導致腫瘤細胞死亡來克服這一障礙。

圖4 HER2 2–CD3雙特異性抗體的結構和作用機制。

a|HER2–CD3雙特異性抗體的結構，采用“孔中結"技術。b|HER2–CD3雙特異性抗體的作用機制。步驟1:HER2–CD3雙特異性抗體與腫瘤細胞上的her 2和T細胞上的CD3的結合。步驟2:T細胞的活化導致細胞因子(TNF和干擾素-γ (IFNγ))的釋放。步驟3:腫瘤細胞溶解。

盡管癌癥疫苗本身具有良好的耐受性，并在選定的患者中誘導免疫原性和長期存活，但尚未在隨機II期或III期試驗中證明其有效性。